X-ray Contrast media
1-1. X-ray조영제의 역사
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1944 |
¨최초의 ionic triiodinated 조영제 개발(Acetrizoate) |
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1950’s ~ 1970’s |
¨meglumine diatrizoate를 시작으로 다양한 ionic monomers가 개발됨; Diatrizoate류(Urografin, Hypaque, 1954), Metrizoate(Isopaque, 1962) Iothalamate(Conray, 1962), Ioxithalamate(Telebrix, 1972), Ioglicate(Rayvist, 1978) ¨1960’s말 부터 고삼투압과 이온(electrical charge)이 조영제 부작용의 원인이 라는 이론이 제기됨(T. Almen) |
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1960’s |
¨조영제의 부작용중 하나인 전해질 불균형을 최소화 시키기 위해 Balanced Na+ and meglumine salts 개발 |
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1974 |
¨ionic monomer의 단점을 극복하기 위한 노력중에 분자중 수산기를 해리되지 않는 기로 치환시켜 최초의 nonionic monomer조영제 Metrizamide (Amipaque®)가 개발됨 ¨낮은 삼투압과 비이온성 조건 때문에 안전성이 향상되어 부작용 빈도가 높은 척수조영과 말초조영에 주로 사용. 그러나 사용이 불편 |
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1970’s ~ 1980’s |
¨사용이 편한 다양한 nonionic monomer 조영제가 개발됨; Iohexol(Omnipaque), Iopamidol(Iopamiro), Iopromide(Ultravist), Ioversol(Optiray), Iopentol(Imagopaque) 부작용 위험(특히 심각한 부작용)이 현저히 감소되어 담도, 림프계를 제외한 인체 모든 부위의 촬영 및 시술에 널리 사용됨 ¨Ionic dimer 조영제의 개발; Ioxaglate(Hexabrix) 삼투압은 낮으나 이온성이어서 여전히 부작용이 많음 |
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1990’s |
¨Nonionic dimer 조영제의 개발; Iotrolan(Isovist), Iodixanol(Visipaque) 비이온성이며, 삼투농도가 혈액과 같은 등장성임 |
1-2. 요오드 조영제의 계열
Ionic monomer: diatrizoate(Hypaque, Urografin), metrizoate(Isopaque),
ioxithalamate(Telebrix), iothalamate(Conray)
Ionic dimer: ioxaglate류(Hexabix)
Non-ionic monomer: iohexol(Omnipaque), iopromide(Ultravist), iopamidol(Iopamiro)
ioversol(Optiray), iobitridol(Xenetix), iomeprol(Iomeron)
Non-ionic dimer: iotrolan(Isovist), iodixanol(Visipaque)
1-3. 요오드 조영제의 물리화학적 특성
R1 COO-R R2
a. 요오드 함량
요오드 농도는 X-ray density를 결정하며 mgI/ml로 표시한다.
검사부위, 검사기법, 환자상태 등에 따라 요오드농도와 용량을 적정하게 선택한다.
(예 Omnipaque의 경우 140, 180, 240, 300, 350mgI/ml)
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Procedure |
추천 요오드 농도 |
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Myelography |
180, 240, 300mgI/ml |
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Angiocardiography |
350mgI/ml |
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Aortography |
300, 350mgI/ml |
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Cerebroarteriaography |
300mgI/ml |
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DSA |
350mgI/ml |
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Peripheral arteriography |
300, 350mgI/ml |
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Peripheral venography |
240, 300mgI/ml |
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Urography |
300, 350mgI/ml |
b. 이온성 vs 비이온성
비이온성 조영제는 해리되지 않으므로, 이온성 조영제 보다 삼투압이 낮고 생체분자와의 상호작용도 적다. 특히 심혈관계에 미치는 영향이 적다.
c. 삼투압(Osmolality)
삼투압(Osmolality)은 용액중 입자수에 비례한다. 조영제를 그 삼투압에 따라 아래와 같이 분류할 수 있다.
HOCM(High-osmolar contrast media) - ionic monomer : 삼투농도 >1000mOsm/kg
LOCM(Low-osmolar contrast media) - nonionic monomer, ionic dimer : 삼투농도 600~800 mOsm/kg
IOCM(Iso-osmolar contrast media) - nonionic dimer : 삼투농도 300~320mOsm/kg
기존의 이온성 조영제는 1500~2000mOsm/kg 정도로 삼투압이 매우 높다.
이러한 고장액은 혈관확장, 혈류증가 등 혈역학적 변화와 적혈구손상, 모세혈관 내피 및 혈액-뇌관문의 손상 등 인체에 유해한 영향을 유발할 수 있다.
이러한 부작용을 최소화하기 위해 그동안 조영제는 삼투농도가 체액의 삼투농도(약 300 mOsm/kg)에 가까워지도록 발전되어 왔다.
d. 점도(Viscosity)
점도는 용액의 끈적이는 정도를 말한다. 측정단위는 cP(centipoise) 또는 mPascal/sec이다.
어떤 물질의 점도가 크면 물질은 점착성이 커진다. 일반적으로 조영제의 점도는 요오드 농도와 비례한다. 즉, 조영제 농도가 높을수록 점도가 커진다.
조영제의 점도는 어느 정도가 좋다고 하는 절대적인 기준은 없다. 조영방법에 따라 점도가 큰 것이 좋을 수도 있고, 낮은 것이 좋을 수도 있다.
예) 대동맥 조영, 좌심실조영: 점도가 높은 것이 유리
요로조영: 점도가 낮은 것이 편리하므로 유리
조영제의 점도는 요오드 농도가 높을수록, 입자크기가 클수록, 온도가 낮을수록 증가한다.
조영제의 온도가 점도에 영향을 줄 수 있으므로, 사용전에 온장고에서 체온 (37℃)으로 가온하는 것도 권장사항이다.
e. 친수성(Hydrophilicity)
친수성(hydrophilic)이란 말은 물에 대한 친화성을 의미하는 것으로서 친유성(lipophilic)과 반대되는 개념이다. 조영제에서 이온성은 일반적으로 친수성이 크고, 비이온성 조영제는 -OH그룹의 갯수가 증가할수록 친수성이 증가된다. 친수성이 클수록 생체내에서 세포막등의 생체막과 상호작용을 하지 않아 독성이 감소된다. 임상적으로도 친수성과 부작용의 발생률은 연관이 있다고 한다. Non-ionic monomer 조영제에서 -OH 그룹의 수는 4~6개로 다양하다. -OH가 6개인 조영제는 iohexol, ioversol, iobitridol이 있다.
1-4. 요오드 조영제의 독성
a. LD50
LD50는 실험동물의 50%를 치사시키는 용량을 말하는 것으로서, 수치가 높을수록 안전한 약물이다. LD50는 아래에서 설명할 화학독성들을 총괄하는 개념으로서 각각의 지표들이 총 합이되어 보여주는 안전성 데이터(general tolerance data)이다.
특히, 1회 고용량을 투여하는 약품의 경우에 임상적 안전을 평가하는데 중요한 지표가 된다.
b. 화학독성(Chemotoxicity)
• 단백질 결합
조영제가 혈장 단백질과 결합하면 신장을 통한 배설이 늦어지고, 중추신경계의 세포막 투과성 증대로 인한 신경독성의 원인이 된다
• 히스타민 분리
조영제와 히스타민 또는 보체와의 작용은 조영제를 투여했을때 환자에게서 알러지 반응이 나타나는 정도와 관련있다. 히스타민을 분리시키는 능력이 큰 조영제일수록 알러지 반응이 클것으로 예측할 수 있다.
• 보체활성
보체는 혈장에 녹아있는 단백질의 일종으로서 알러지 반응과 밀접한 관련을 가지고 있다. 즉, 보체는 알러지 반응을 매개한다. 따라서 조영제가 보체를 활성화하는 능력이 크다면 조영제를 투여했을 때 알러지 반응이 클 것이라고 예측할 수 있다.
• 효소활성
조영제는 효소활성을 변화시키지 않을수록 우수하다고 할 수 있다.
• 상피세포에 미치는 영향
c. 삼투압(Osmolality)
삼투압이 높은 조영제는 다음과 같은 부작용을 초래한다:
동통 및 열감, 주사부위의 혈관내 손상, 혈액량 과다, 혈관확장, 혈압강하, 모세혈관 울혈,
뇨량 증가, 정맥조영시 혈전형성, 뇌혈액 관문의 손상, 심혈관 조영시 서맥현상,
폐순환에서 혈압상승
1-5. 조영제의 부작용
A. 부작용의 발생빈도 및 종류
(1) Dose independent(용량 비의존성 부작용) = 아나필락시양 부작용
환자의 체질에 따라 조영제에 대하여 예민한 경우 소량의 조영제에도 매우 심각한 부작용이 나는 수가 있다. 이것은 조영제의 삼투압이나 화학독성과는 무관한, 환자 특이적인 현상이다. 유사한 예로서 페니실린 쇼크를 들 수 있다.
(반응 예) 구역, 구토, 가려움, 두드러기, 쇼크
(2) Dose dependent(용량 의존성 부작용)
조영제의 삼투압, 화학독성, 이온 독성 등에 기인한 부작용
이온성 조영제는 비이온성 조영제 보다 5배 가량 부작용 빈도가 높으며, 삼투압이 높을수록, 요오드 농도가 높을수록, 주사량이 많을수록, 주사속도가 빠를수록 부작용 위험은 역시 높아진다.
(반응 예) 주사부위의 통증, 열감, 순환장애
B. 부작용의 원인
현재까지 조영제 부작용의 원인 및 발생 경로는 정확히 밝혀지지 않았다. 그러나 조영제의 종류(조영제의 삼투압, 이온부하, 화학독성), 조영 테크닉(용량, 투여방법), 환자의 불안감등이 크게 기여를 한다고 알려져 있다.
조영제에 의한 신독성
빈도가 높은 것은 아니지만, 모든 조영제는 급성 신부전을 일으킬 위험을 갖고 있기 때문에 신기능이 떨어져 있는 환자들에게 사용할 때는 특별한 주의가 필요하다.
조영제에 의한 급성 신부전은 serum creatinine치가 0.5mg/dl 이상 변하거나 조영제 투여전
보다 수치가 25% 이상 상승한 경우로 정의한다. 저삼투압성 조영제가 등장하면서 그 빈도가 상당히 낮아졌지만, 대개 i.a. 투여시가 i.v.했을 때 보다 발현율이 높으며, 신기능 저하 환자나 당뇨 환자는 특히 위험성이 높다.
신기능이 정상인 사람에게 조영제를 iv 했을때 급성 신부전의 빈도는 1%이하로 낮으며,
일반적인 검사에서 조영제의 i.a. 투여시 빈도는 2~7%로 보고되어 있다.
X선 조영제의 삼투압
단위: mOsm/kg×H2O
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요오드 농도 (mg I/ml) | ||||
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270 |
300 |
320 |
350 |
370 | |
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비지파크(iodixanol) |
290 |
|
290 |
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옴니파큐(iohexol) |
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640 |
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780 |
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울트라비스트(iopromide) |
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610~620 |
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780 |
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이오파미로(iopamiro) |
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620 |
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796~832 |
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옵티레이(ioversol) |
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702 |
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제네틱스(iobitridol) |
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695 |
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915 |
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헥사브릭스(ioxaglate) |
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600 |
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이오메론(iomeron) |
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527~609 |
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옥실란(ioxilan) |
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550~610 |
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660~740 |
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X선 조영제의 비교
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성분명 |
계열 |
요오드농도 (mgI) |
삼투압(37℃) (mOsm/kg×H2O) |
점도(mPa×s) |
LD50 (rats, gI/kg) |
친수성(분배계수) | ||
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20℃ |
37℃ |
부탄올:물 |
옥탄올:물 | ||||||
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비지파크™ (아머샴) |
iodixanol |
Nonionic Dimer |
270 |
290 |
11.1 |
5.7 |
>21 |
0.04 |
0.0001 |
|
320 |
290 |
24.4 |
11.1 | ||||||
|
옴니파큐® (아머샴) |
iohexol |
Nonionic Monomer |
300 |
640 |
11.6 |
6.1 |
12.1 |
0.07 |
0.0008 |
|
350 |
780 |
20.4~23.3 |
10.6 | ||||||
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울트라비스트® (한국쉐링) |
iopromide |
Nonionic Monomer |
300 |
610~620 |
8.7 |
4.6 |
11.4 |
0.14 |
- |
|
370 |
780 |
20.1 |
9.5 | ||||||
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이오메론® (일성) |
iomeprol |
Nonionic Monomer |
300 |
521 |
|
4.5 |
13.2 ~16 |
|
0.0016 |
|
350 |
618 |
|
7.5 | ||||||
MRI Contrast media
MRI에서는 주로 양성자(proton) 밀도와 T1 및 T2 이완시간의 차이를 이용하여 각 조직간의 대조도를 다르게 보여준다. 각 조직간 T1, T2 이완시간의 차이는 곧 MR 영상에서 신호강도의 차이로 나타난다.
MRI는 처음에 비침습적인 진단법에 목표를 두었으나, 1988년 첫 MRI조영제가 시판된 이후 많은 경우에 있어 조영제를 사용하면 진단상의 민감도와 특이도를 향상시킬 수 있으며,
최근에는 hardware, software의 발전에 힘입어 MR 혈관조영술, 관류영상에 이르기까지 MR 조영제의 사용영역이 점차 증대되고 있다.
1. 작용기전
현재의 MRI는 기본적으로 양성자에서 나오는 신호를 측정하는 것이다. 그런데 MRI 조영제는 주성분에 양성자를 포함하지 않으므로 촬영중 그 자체가 탐지되는 것이 아니라 주위에 있는 물 양성자의 이완을 촉진함으로써 작용한다.
즉, X선 조영제의 작용원리는 그 자체가 영상에서 고밀도의 명암으로 나타나는 직접적인 효과인 반면, MRI 조영제는 주위 양성자의 T1, T2 이완시간에 영향을 주는(T1, T2를 감소시킴) 간접적인 효과이다.
MRI 조영제는 자장에 미치는 영향에 따라 상자성(paramagnetic), 초상자성(superparamagnetic) 제제로 구분된다. 전자는 T1감쇄효과가 우세하여 T1강조영상에서 밝은 신호로 보이며,
후자는 T2감쇄효과가 우세하여 T2영상에서 신호를 어둡게 만든다.
상자성 제제로는 현재 임상적으로 널리 사용되고 있는 가돌리늄 제제와 망간 제제를 들 수 있다. 가돌리늄(Gd)이나 망간(Mn) 자체는 독성이 높기 때문에 현재 상용중인 제제들은 리간드와 결합시킨 착화합물 형태로 하여 안전성을 개선하였다.
초상자성 제제로는 산화철 입자(SPIO, USPIO)가 대표적이다.
2. 종 류
MRI 조영제는 생체 분포 및 기능에 따라 세포외 제제, 조직지향적 제제, 혈액저류 제제로 분류할 수 있다.
1) 세포외 제제(Extracellular agents)
1988년 MR조영제로서 처음 시판된 Magnevist®(gadopentetate dimeglumine)를 위시하여 Dotarem®(gadoterate meglumine), Omniscan™(gadodiamide), Prohance®(gadoteridol)와 같은 가돌리늄 조영제는 세포외 제제(ECF 조영제)로 분류할 수 있다.
이 종류의 제제들은 분포가 비특이적이긴 하지만 펄스시퀀스나 조영제 투여후 동맥기, 혈액저류기, 세포외기를 거칠 때 영상 시점을 적절히 조절하면 매우 특이적이고, 다양한 용도로 사용
할 수 있다.
현재 상용중인 Magnevist®, Dotarem®, Omniscan™은MR 신호 증강을 결정하는 T1, T2 relaxavity(이완율)에 유의한 차이가 없다. 즉 같은 용량 투여시 조영증강 효과면에서 서로 차이가 없다. 이들은 다른 상자성 물질들과 마찬가지로 T1과 T2를 모두 감쇄시키지만 저농도에서는 T2 보다는 T1감쇄가 상대적으로 우세하여 MR신호강도를 증가시키기 때문에 T1강조영상에 사용된다.
일반적으로 0.1mmol/kg(0.2ml/kg)의 용량을 사용하며 MRA, MRCP에는 좀더 고용량을 사용하기도 하고(30~40ml), 뇌전이암이 의심되는 경우 3배 용량인 0.3mmol/kg(0.6ml/kg)이 감별에 도움이 된다는 보고도 있다. 투여방법은 손으로 주사하거나 autoinjector를 사용하여 2ml/sec 이상의 속도로 급속주입하며 바로 10~20ml의 생리식염수를 빠르게 주입하여 정맥튜브 및 말초혈관 안에 남아있는 조영제를 밀어넣어야 한다.
조영제 투여후 혈관 및 조직이 조영증강되는 시기를 ‘동맥기’, ‘혈액저류기’, ‘세포외기’로 나눌 수 있다. 조영제가 동맥 혈관을 처음 통과할 때 정맥에 이르기 전 20초간 X선 동맥조영술과 유사한 ‘동맥기’ 영상을 얻을 수 있다. 이 시기에 간세포암등 과혈관성 종양이 조영증강되는 것을 볼 수 있으며 혈관종(Hemangioma)과의 감별에 중요한 시기이다. 주사후 1분 이내에는 조영제가 신체 혈관 전반에 분포하게 되는데 이 시기를 ‘혈액저류기’라 한다. 이 시기는 대부분의 종양이 가장 잘 관찰되는 시기이다. 복부에서는 흔히 ‘혈액저류기’를 ‘문맥기’로 부르며 동맥과 실질 조직이 모두 현저히 증강된다. 주사후 2분 이후에는 세포외기 영상이 얻어진다. 이 시기가 되면 혈관에도 조영제가 많이 존재하지만 대부분의 조직에서 조영제가 모세혈관 벽을 통해 광범위하게 조직내 간질공간으로 확산된다. 간질공간의 조영증강은 신생물이나 염증 부위와 같이 부종성 조직에서 특히 현저하며, 간질공간이 대체로 풍부한 섬유성 조직과 전이암도 세포외기 영상에서 고신호강도를 나타낸다.
뇌에는 뇌혈관관문(BBB)이라 부르는 모세혈관벽이 치밀하여 가돌리늄계 조영제가 투과하지 못하므로 정상 뇌라면 혈관만 조영증강될 뿐 조직의 조영증강은 미미하다. 그러나 뇌종양이나 뇌 실질이 손상되면 모세혈관벽의 투과성이 변하여 조영제가 혈관을 빠져나가 조직 안으로 들어갈 수 있으므로 조직내 간질공간도 많이 증강된다. 뇌병변이 고신호강도로 조영증강되는 것을 관찰하려면 조영제 주사후 수분이 지난 후가 가장 좋다.
세포외 가돌리늄 조영제는 친수성이 높아서 세포막을 통과하지 못하며, 분자량이 매우 작아 정맥안으로 투여된 후 처음에 혈관 공간에 분포하였다가 빠른 속도로 세포외 공간(혈관 및 간질 공간)으로 확산되며, 주로 사구체여과를 통해 뇨로 배설된다는 공통점이 있다. 그러나 분자구조나 물리화학적 성질에는 다음 표에서 보는 바와 같이 다소의 차이가 있다.
Product name (Manufacturer) |
Omniscan™ (Amersham Health) |
Magnevist® (Schering) |
Dotarem® (Guerbet) |
|
USAN name |
gadodiamide |
gadopentetate dimeglumine |
gadoterate meglumine |
|
Active ingredient |
Gd DTPA-BMA |
Gd DTPA |
Gd DOTA |
|
Ligand type |
linear |
linear |
macrocyclic |
|
Ionicity (net charge) |
Non-ionic(0) |
ionic(-2) |
ionic(-1) |
|
Osmolality(mOsm/kgH2O, 37℃) |
789 |
1960 |
1350 |
|
Viscosity (cP, 20℃) |
2.0 |
4.9 |
3.2 |
|
LD50(mmol/kg, mice) |
34 |
5∼8 |
11 |
|
Molar relaxavity in water |
4.0 |
3.8 |
3.5 |
|
FDA approval |
Yes (No speed limit) |
Yes (injection rate: £0.67ml/s) |
No |
우선 삼투압과 점도가 서로 다르다.
Omniscan™은 비이온성이며 Magnevist®와 Dotarem®은 이온성으로, 비이온성 조영제인 Omniscan™은 가장 낮은 삼투압과 점도를 갖고 있다. 요오드 조영제에서 낮은 삼투압과 점도는 중요한 장점이 된다. MRI에서는 조영제 사용량이 적기 때문에 이 특성의 중요도가 요오드 조영제에서 보다 덜하긴 하지만 용량이 늘어나거나 extravasation으로 인한 국소반응에서는 차이를 느낄 수 있다.
Magnevist®는 삼투압과 점도가 3 조영제중 가장 높으며, 킬레이트가 -2 전하를 띠고 있어 2개의 양이온염이 첨가되어 있다(인체에 들어가면 총 3개의 입자로 해리되기 때문에 삼투압이 높음). Dotarem®은 삼투압과 점도가 Omniscan™과 Magnevist®의 중간쯤 되며 킬레이트가
–1 전하를 띠고 있어 1개의 양이온염을 첨가하였다(인체에 들어가면 총 2개의 입자로 해리됨).
점도의 차이는 손으로 주사할 때 더욱 잘 느낄 수 있다. Omniscan™은 적은 압력으로 아주 빠르게 주사할 수 있는 반면, Magnevist®는 더 많은 압력이 필요하며 작은 직경의 카테터를 사용해야 할 때 빨리 주사하기가 어렵다.
삼투압은 부작용, 특히 잘못하여 extravasation된 경우 통증과 조직괴사 면에서 가돌리늄
조영제들을 차별화시키는 매우 중요한 요인이다. Magnevist®는 삼투압이 높기 때문에(1960mOsm/kg×H2O) 주사액이 혈관밖 조직으로 새어나갔을 때 통증과 조직괴사로 인한 피부탈락의 부작용을 유발할 수 있다. 이것은 동물실험에서도 증명이 되었으며, 사람에서도 나타난 보고가 있다. 그러므로 Magnevist®를 주사할 때는 반드시 주의가 필요하다.
국내에서도 백서의 피하에 3가지 가돌리늄 조영제를 주사한 후 부종, 피부변색, 조직괴사 등의 염증반응을 비교 관찰한 결과 삼투압에 비례하여 Magnevist®에서 염증반응이 가장 심하였고, Omniscan™에서 염증반응이 가장 경미했다는 시험 예가 있다.
가돌리늄 조영제 간에 또 다른 점은 리간드 타입과 안정성이다. Omniscan™과 Magnevist®는 직선구조(linear)이며, Dotarem®은 환상구조(macrocyclic)이다. 열역학적 안정성을 비교해 보면 Omniscan™이 가장 안정성이 낮고 Dotarem®이 가장 안정성이 높게 나타나, 환상구조가 더 안정한 것을 볼 수 있다. 즉 직선구조는 가돌리늄 이온의 방출율이 더 높다는 말이 된다. 그러나 현재로서는 실제 임상에서 가돌리늄 조영제의 안정성과 부작용 간에 상관성이 없는 것으로 보인다. MRI조영제를 사용하면서 인체에 해를 줄 정도의 가돌리늄 이온 방출이 된 임상 예는 아직 없다. (※참고: 미국에서 시판되고 있는 ProHance는 macrocyclic 구조의 리간드를 갖고 있고 안정성도 Omniscan, Magnevist에 비해 높으나 부작용 발현율이 가장 높음)
미국에서 FDA 승인을 얻어 시판되고 있는 조영제는 Magnevist®(1988년), Prohance®(1992년), Omniscan™(1993년)이다. Dotarem®은 미국에서 시판허가 되어 있지 않다. Magnevist®는 0.1mmol/kg 용량에 대해서만 허가되어 있고, 주사속도도 10ml/15sec(0.67ml/sec)를 초과하지 않도록 되어 있다. Omniscan™은 0.1~0.3mmol/kg 용량으로 허가되어 있으며, 주사속도에 제한없이 bolus 주사가 가능하도록 되어 있다.
세포외 가돌리늄 조영제에서 가장 흔히 발생하는 부작용은 두통, 구역, 현기증, 주사부위
냉감이나 열감, 통증을 들 수 있다. 부작용 발현율은 0.1~2% 정도로, 비이온성 요오드계
X선 조영제 보다도 매우 낮다. 그러나 간혹 중증의 알러지 반응도 보고되고 있으므로
환자의 병력에 대한 점검과 응급상황시 대책을 강구할 필요가 있다. 또한 고삼투압성 조영제는 extravasation시 조직에 손상을 줄 수 있으므로 주사시 주의를 요한다. 이 계열의 약물은 X선 조영제와 달리 신독성이 거의 없어 신기능이 나쁜 환자에게도 큰 위험없이 사용할 수 있는 장점이 있다.
2) 조직지향적 제제(Organ specific agents)
세포외 제제가 비특이적이며 혈관이나 조직에 머무르는 시간이 짧은 점을 보완하여 보다
조직에 특이적으로 오래 분포하는 조직 지향적 제제들이 개발되게 되었다. 지금까지 상품화된 제제는 주로 국소 간병변의 진단에 사용하는 간지향적 제제로, 세포안으로도 분포되며 영상시간이 긴 장점이 있다.
80년대 말부터 간에 대한 친화성을 가진 조영제들이 적극적으로 개발되게 된 배경에는 전이암에 대한 적극적인 수술적 제거가 일반화됨에 따라 면밀한 수술 전 평가를 통해 수술로 절제가 가능한 전이암의 존재와 위치를 정확하게 파악해줘야 하는 실제적인 요구와 동시에 간조직 자체가 복합적인 조직성분을 갖고 있어서 간고유의 조영제를 디자인하는 것이 가능하다는 점이다.
MRI 간 조영제는 크게 간의 세망내피계인 쿠퍼세포(Kupffer cell)에 포획되는 SPIO(초상자성 산화철)와 간세포 자체에 흡수된 후 담즙을 통해 배출되도록 디자인된 간담도계 조영제의 두 종류로 나눌 수 있다.
(1) 초상자성 산화철(SPIO; superparamagnetic iron oxide)
간조영제중 처음 상품화된 제제는 SPIO로 분류할 수 있는 ferumoxide (Feridex®)이다. 산화철 입자를 다당류로 코팅하면 입자 크기에 따라 생물학적 성질이 변화되는데, 직경 50~200nm의 입자는 망상내피세포에 의해 빠르게 탐식되어 한시간 안에 혈액으로부터 제거되며 주로 간(kupffer cell)에 특이적으로 분포한다. 이 제제는 T2 및 T2* 증강 효과가 T1효과 보다 강해서 주로 T2 및 T2*강조영상에서 간 정상조직의 신호강도를 감소시킨다. 대부분의 간종양에는 쿠퍼세포(Kupffer cell)가 없으므로 SPIO에 의해 정상 간의 신호강도가 떨어지면 상대적으로 병변과 주변 간조직간의 대조도가 증가하여 병변이 명확하게(어둡게) 보이게 된다.
상용화된 Feridex®는 5ml 바이알의 형태로 공급되며, 투여하기 전에 5% 덱스트로스 용액 100ml에 희석하여 2~4ml/분의 속도로 5µm filter를 통하여 30분간 정맥주입하여 사용한다. 촬영은 투여후 바로 시작할 수 있으며 효과는 3.5시간 까지 지속된다. 이 약의 부작용 발현율은 10~15% 정도로 보고되어 있으며, 가장 흔한 부작용은 요통(low back pain)으로 심한 통증도 나타날 수 있다. 주사속도를 빠르게 하면 저혈압의 위험이 커지므로 주의를 요한다.
Feridex®의 단점을 보완하여 나온 또 다른 SPIO 제제로서 Resovist®가 있다. 이 제제의 평균 입자크기는 61nm로서 Feridex®와 구조적으로 비슷하고 쿠퍼세포에 포획되어 T2 감쇄를 일으키는 원리와 영상이 동일하나, 구별되는 장점은 급속 주입(bolus injection)시에도 저혈압 등의 부작용이 없고 역동영상(dynamic imaging)을 얻을 수 있다는 것이다.
0.9~1.4ml를 5µm filter를 통하여 빠른 bolus 주사(2ml/sec)로 투여한 후 바로 T2*강조 또는 T1강조의 역동영상을 얻는다. 지연기 영상(Feridex® 투여시와 같은 영상)을 얻으려면 10분 후에 다시 T2* 또는 T2강조 영상을 얻으며 이 효과는 8시간 까지 지속된다.
(2) 간담도계 조영제(Hepatobiliary contrast agents)
이 계통의 조영제는 상자성 물질로서 간세포에 흡수되고 담즙을 통해 배출되며 간세포 안에 오래 머무르는 특성이 있다. 이 조영제들의 흡수는 간세포 고유의 기능에 달려 있는데 T1강조영상에서 간세포가 없는 종양은 조영증강이 안되지만 정상 간조직은 조영증강되어 병변과 주변 간조직 간의 대조도를 높이게 된다. 간담도계의 조영증강 원리는 CT에서 요오드계 조영제의 지연기 조영증강과 비슷하다고 보면 된다. 기존의 가돌리늄을 함유하는 세포외 조영제와 달리 간세포에 머물러 영상을 얻을 수 있는 시간이 길기 때문에 편리한 면이 있다.
<망간제제 - Teslascan™>
Feridex®에 이어 국내에 2번째로 시판된 간 조영제로서 망간을 함유하는 mangafodipir trisodium(MnDPDP, Teslascan™)이 있다. 이 제제는 정맥주사후 체내에서 서서히 망간을 방출하며, 이 망간이 주로 간세포에 섭취되어 T1강조영상에서 정상 간조직의 신호강도를 증가시킴으로써 간종양과의 대조도를 증대시킨다.
Teslascan™으로 조영증강된 영상에서는 간세포가 거의 없는 전이암이나 악성 간세포암은
상대적으로 어둡게 보인다. 일부 분화도가 좋은 간세포암은 간세포 특성이 많이 남아 있어 주변 조직과 비슷한 수준으로 조영증강 되기도 한다.
50ml 바이알로 공급되고 있으며 Feridex®와 달리 사전 조제과정은 필요없다. 체중 kg당 0.5ml를(통상 25~35ml) 2~3ml/분의 속도로 정맥주입 하도록 허가되어 있으나 1분 이내로 bolus 주사하는 것도 열감/홍조 현상이 증가하긴 하나 안전성에 큰 문제가 없다.
촬영은 15분간 정맥주입한 경우에는 바로 시작할 수 있으며, bolus 주사한 경우에는 15분 후부터 촬영을 시작한다. 효과는 4시간까지 유지되며 24시간후 지연영상도 얻을 수 있다. 간 이외에도 담관촬영(MRCP), 췌장, 부신, 신장의 조영효과를 기대할 수 있다.
부작용 발현율은 가돌리늄 조영제 보다 약간 높을 수 있지만, 대체로 안전하다고 평가된다.온감, 홍조가 가장 흔히 발생하는 부작용이다.
<가돌리늄계 간조영제>
이외에도 가돌리늄계 조영제인 MultiHance®(gadobenate dimeglumine; Gd-BOPTA)도 간 조영에 사용할 수 있다. Magnevist®와 화학적으로 유사한 특성을 갖지만(이온성, 삼투압(1970mOsm/kg×H2O at 37℃), 점도(5.3 cP at 37℃), LD50등이 비슷함) 단백질 결합하는 성질이 있어 T1감쇄 효과가 더 강하다. 기존의 세포외 가돌리늄계 조영제 처럼 CNS의 연조직 병변에 비특이적으로 사용할 수도 있지만 2~4% 정도가 간세포에 흡수되어 특이적 조영효과를 나타내므로 간 조영제로서도 사용이 가능하다.
그러나 간 조영제로서의 효과는 투여후 1시간을 기다려야 하는 한계점이 있다.
10, 15, 20ml 바이알로 공급되며, CNS에 사용할 때는 0.1mmol/kg(0.2ml/kg)을, 간에 사용할 때는 0.05mmol/kg(0.1ml/kg)를 정맥주사한다. CNS병변의 경우 사용은 다른 가돌리늄계 조영제와 동일하며, 간 조영의 경우는 주사직후 역동영상을 얻은 후 Teslascan™과 같은 간특이적 영상을 얻기 위해 40분~2시간 사이에 지연기 영상을 얻는다.
18세 미만 소아에게는 아직 안전성이 확립되어 있지 않다.
3) 혈액저류 제제(Blood pool agents)
세포외 제제와 달리 이 제제들은 혈관에 머무르는 시간이 길어 충분한 시간에 걸쳐 혈관조영(MRA)이 가능하고 조직 관류 연구(perfusion study)에도 유용하게 사용할 수 있다.
USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide)라 불리는 직경 50nm미만의 산화철 입자는 SPIO와 달리 대식세포에 의한 탐식효율이 낮아 혈액 내에 오래 남아 있다. 이들은 T1 및 T2를 비슷한 정도로 감소시켜 T1강조영상에서는 신호강도를 증가시키고, T2강조영상에서는 신호강도를 감소시킨다. 이 계열의 약물중 Combidex®(유럽: Sinerem®)는 현재 미국과 유럽 등지에서 시판되고 있으나 국내에는 아직 허가되어 있지 않다.
가돌리늄 제제로서 현재 임상시험중에 있는 MS-325도 혈액저류제로 사용할 수 있다. 이 제제는 세포외액으로 분포하는 가돌리늄 조영제와 달리 알부민과 가역적인 결합을 하는 특성이 있다.
그외 Gd-DTPA와 같은 상자성 물질에 알부민이나 폴리라이신과 같은 거대분자를 결합시켜 혈액저류 제제로 사용하는 것이 가능하나 아직 임상에는 사용되지 못하고 있다.
조영제의 취급상의 주의
실온 보관
조영제는 실온에서 보관한다. 냉장고에 보관할 필요가 없으며 냉장 보관할 경우 오히려 낮아진 점도 때문에 결정이 생길 수 있다. 또한 조영제는 온장고에 넣었다가 사용하기도 하므로 각 조영제의 37~40°C에서의 안정성을 고려해야 한다. (실온에서는 대개 3년 이상의 보관기간이 확보되지만 37°C에서는 5일에서 3개월까지 조영제마다 다르다.)
차광 보관
조영제는 일반적으로 열보다 빛에 약하기 때문에 차광 하에 보관해야 한다. 요오드 X-ray 조영제의 경우 만약 직사광선에 노출되면 free 요오드가 생기고 pH가 증가하여 약의 성질이 변화되므로 사용할 수 없게 된다(액이 황색으로 변함). 일반적으로 실내의 평균 조도로 하루정도 노출되는 것은 무방하다고 하지만 직사광선에는 잠깐이라도 노출되지 않도록 한다.
쓰고 남은 것은 버린다.
조영제는 쓰고 남은 것을 재사용하지 않아야 하며, 일단 개봉했을 경우는 4시간이내에 사용할 것을 권한다. 개봉 후 시간이 지날수록 미생물 오염이나 먼지 등의 혼입이 우려되며, 용제가 날아가면서 결정이 석출될 수도 있기 때문이다.
희석하지 않는다.
조영제는 임의로 희석하지 않는 것이 좋다. 조영제는 그 주성분을 비롯하여 기타의 첨가제들을 최적의 농도와 비율로 조절해놓은 것이므로 희석할 경우 그 균형이 깨지게 된다.
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